17個改變歷史的化學故事-第10章阿斯匹靈與抗生素

德國與瑞士在染料工業上的大量投資，促成了二十世紀初期化學工業的突飛猛進，

而其中所帶來的經濟利益，更有助於其他各個層面的發展。

比方說染料工業帶動了化學的進展，人們開始研究量產反應所需的條件，

並推出有利於後起的製藥工業所需的純化與分離技術。

德國拜耳公司是最早洞悉化學製藥具有龐大商機的先驅之一，

其中最有著名的例子，就是今日熱銷全世界的阿斯匹靈。

1893年，拜耳公司的化學家霍夫曼（Felix  Hofmann）開始研究水楊酸的特性;

這種分子是從1827年自柳樹皮中所發現具有鎮痛效果的水楊中取得的。

水楊的主要活性成分為水楊酸，不但可以消熱、鎮痛，同時也具有抑制發炎的功效。

純化的水楊酸分子比天然的水楊更具療效，不過卻會刺激人體的腸胃壁。

霍夫曼之所以會對水楊酸分子產生興趣，

是因為它能減輕類風濕關節炎為他父親所帶來得疼痛，但其止痛效果卻會隨著時間遞減。

有鑑於此，霍夫曼嘗試讓他父親服用另一種從水楊酸衍生而來的化學分子-乙醯水楊酸。

這個具有乙醯基的水楊酸隨後被證實具有高度的療效，而且對人體也較溫和。

1899年，拜耳公司開始販售小包裝的阿斯匹靈藥粉。

我們現在熟知的「aspirin」 阿斯匹靈，這個字，

就是結合了acetyl(乙醯)中的’a’，以及Spiraea ulmaria(繡線橘植物)中的’spir’。

此後，拜耳公司幾乎等於阿斯匹靈的代名詞。

磺胺(Sulfa drug)傳奇

當霍夫曼進行阿斯匹靈研究時，

德國醫師艾利希（Paul Echrlich）（1908年諾貝爾醫學獎得主）

研究利用有毒的染料分子來消滅遭到感染的特定組織，而不至於傷害到整個人體。

艾利希將這個想法稱為「神奇子彈」（magic bullet）~這顆由毒性的染料分子所構成的子彈，

可以精準地瞄準目標組織，並將之一舉纖滅。

1909年艾利希研究出一種含砷的芳香族分子，而且證實能有效地消滅梅毒螺旋體。

與艾利希合作的Hoechst公司將這項新產品命名為『撒爾佛散』（salvarsan），並於1910年上市。

到了1930年代，

受雇於德國IG Farben集團的杜馬克使用一種稱為「百浪多息」（prontosil red）的染劑，

這種藥劑能抑制鏈球菌繁殖的奇效，

後來證實這個藥劑的殺菌效果是在人體內能裂解成具有殺菌效果的胺苯磺胺（sulfanilamide ）。

胺苯磺胺類的分子大小和形狀可以阻斷細菌繁殖時所需的葉酸相似，

這也是抗生素得以抑制細菌感染的原因。

細菌體內負責合成葉酸的酵素，對於對胺基苯甲酸，和十分相似的胺苯磺胺類分子，似乎沒有鑑別能力。

因此，細菌體內的酵素錯用目標來製造葉酸，終因葉酸不足而死亡。

盤尼西林Penicillium

      最早開始使用的抗生素是盤尼西林，而且沿用至今。

1877年，巴斯德首先提出『利用微生物來消滅他種微生物』的觀點。

他利用實驗證明，如果在尿液中加入普通的細菌，可以抑制尿液中一種炭疽菌的生長。

隨後，李斯特醫生也向醫學界證明了酚的殺菌消毒能力，並對黴菌的特性進行研究。

他曾經利用青黴菌屬（Penicillium）的萃取液，成功治療了一名飽受潰瘡所苦的病患。

      1928年，英國倫敦聖瑪麗醫院的內科醫師弗萊明（Alexander Fleming）發現，

他正在研究的葡萄球菌培養液被一種青黴菌污染，並注意到黴菌菌落會逐漸變得透明終至瓦解。

在好奇心的驅使下，弗萊明做了進一步的實驗，

他推測培養液中的黴菌，能分泌抑制葡萄球菌生長的物質，稍後也以實驗證明了自己的想法。

由於當時仍以磺胺劑為治療細菌感染的主要方法，因此盤尼西林的臨床測試被擱置。

到了1946年，盤尼西林結構的謎團終於被解開了，

不過第一批合成的盤尼西林問世，卻是1957年的事了。

盤尼西林的化學結構其實並不複雜，

它具有一個稱為beta內醯胺的罕見四環素結構，是由四個相異原子所組成的。

一般細菌都有細胞壁，也都具有能合成細胞壁的酵素。

這種酵素也會作用在beta內醯胺環內，使盤尼西林中的環狀結構打開而釋放出環狀張力。

當這個反應發生時，

細菌酵素上的OH基便會產生醯化作用(acylation，與水楊酸轉化成阿斯匹靈的反應相同)當這個反應發生時，

張開的盤尼西林環狀結構會連接到細菌上。

盤尼西林的五原子環狀結構仍然保持不變，不過原本的四員環結構卻已經打開了。

盤尼西林藉由醯化反應使酵素失去活性，抑制了細菌細胞壁的生成，因此控制了細菌的繁殖。

動物細胞因為沒有細胞壁，也沒有像細菌一樣的酵素，

所以不會受到盤尼西林的醯化作用而影響正常的生理代謝。

不過，由於盤尼西林的特殊結構所導致的不穩定性，

使得它們必須儲存於磺胺劑所需的更低溫度，以防止失去活性。